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No More Heroes 3 è l'ultimo capitolo della saga di giochi d'azione sulle avventure del killer mercenario Travis Touchdown. Torna a Santa Destroy dopo essere stato via per 10 anni dalla città in cui si sono svolti gli eventi dei giochi precedenti per trovare un'enorme fortezza galleggiante sopra la città. Il suo compito sarà quello di scoprire cosa sia questo edificio, e dovrà ancora una volta salvare il mondo, questa volta da un'invasione aliena.

Un ragazzino di nome Damon Riccitiello vede un oggetto schiantarsi nella foresta durante il lancio del suo razzo. Un piccolo alieno di nome FU è sopravvissuto all'incidente e Damon decide di occuparsene e di nasconderlo agli agenti del governo. Diventano migliori amici quando cercano un modo per aiutare FU a tornare sul suo pianeta natale. Damon è diventato saturo di poteri alieni quando ha scoperto un pezzo di tecnologia aliena sul luogo del naufragio delle FU. Questo aiuta a costruire una navicella spaziale per FU, che, salutando Damon, promette di tornare tra 20 anni.

Dopo 20 anni Damon è l'amministratore delegato di Utopinia, una società che utilizza tecnologia aliena. Una nave a forma di piramide appare sopra la città, nove alieni ne escono, e uno di loro si rivela essere un FU adulto. Ha assunto una forma umanoide ed è diventato un principe, che è stato bandito per la distruzione di un pianeta vicino. Ora progetta di conquistare la Terra, insieme al resto degli altri alieni, usando il supereroe. Travis Touchdown, l'ex assassino di alto livello della United Assasins Association, torna a Santa Destroy per affrontare gli alieni dello spazio che impersonano supereroi.